МОДЕЛЬ КЛУБОЧКОВОЇ ХВОРОБИ НИРОК, ІНДУКОВАНА СОРАФЕНІБОМ
DOI 10.17721/1728_2748.2020.81.25-31
Ключові слова:
сорафеніб, фактор росту ендотеліальних судин, ушкодження клубочківАнотація
Пошкодження клубочків і протеїнурія є важливими патофізіологічними ознаками хронічного захворювання нирок. У статті надано дані, отримані з використанням моделі, розробленої на основі застосування антиракового препарату сорафеніб. Сорафеніб – інгібітор тирозинкінази, що діє через сигнальний шлях, пов'язаний із судинним ендотеліальним фактором росту і широко використовується для лікування різних видів раку. З іншого боку, сорафеніб викликає серйозні побічні ефекти в пацієнтів, серед яких і розвиток хронічного захворювання нирок. Зазначене дослідження було спрямоване на використання нефротоксичних властивостей сорафеніба для моделювання хронічного захворювання нирок у щурів. Показано, що у щурів, які отримували сорафеніб протягом 8 тижнів разом із дієтою з високим умістом солі (8 % NaCl), розвивається гіпертонія з підвищеним артеріальним тиском систоли на 80 мм рт. ст., протеїнурія зі збільшенням умісту білка на 75 %, і 4-кратним збільшенням гломерулярного пошкодження порівняно з контрольною групою. При пошкодженні ниркових клубочків, викликаних сорафенібом, значно знижується рівень транскриптів, що беруть участь у синтезі таких ключових гломерулярних білків, як нефрин, подоцин, синаптоподин і подопланін. Також при дослідженні цієї моделі спостерігається активація ендотеліально-мезенхімального переходу. У групі щурів, що отримали сорафеніб, рівень мРНК для маркера ендотеліальних клітин WT-1 був знижений на 20 % і водночас концентрація маркерів мезенхімальних клітин Col III, FSP-1, α-SMA і віментину збільшувалася у 2– 3 рази. Отже, нами розроблено преклінічну модель хронічного захворювання нирок, що виражається в ушкодженні ниркових клубочків. Також продемонстровано, що пошкодження клубочків у цій моделі пов'язано зі зниженням експресії ключових структурних гломерулярних білків й активацією ендотеліально-мезенхімального переходу нирок.
Посилання
1. Asada N., Takase M., Nakamura J. et al. Dysfunction of fibroblasts of extrarenal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice. J Clin Investig. 2011;121(10): 3981–90.
2. Bair S. M., Choueiri T. K., Moslehi J. Cardiovascular complications associated with novel angiogenesis inhibitors: emerging evidence and evolving perspectives. Trends Cardiovasc Med. 2013 May; 23(4): 104–13.
3. Boursiquot B. C., Zabor E. C., Glezerman I. G., Jaimes E. A. Hypertension and VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Receptor Tyrosine Kinase Inhibition: Effects on Renal Function. Hypertension. 2017. Jul 24. pii: HYPERTENSIONAHA.117.09275.
4. Broxterman H. J., Georgopapadakou N. H. Anticancer therapeutics: "Addictive" targets, multitargeted drugs, new drug combinations. Drug Resist Updat. 2005 Aug; 8(4): 183–197.
5. Donoviel D. B., Freed D.D., Vogel H. et al. Proteinuria and perinatal lethality in mice lackingNEPH1, a novel protein with homology to NEPHRIN. Mol Cell Biol. 2001; 21(14): 4829–4836.
6. Eremina V., Quaggin S. E. Biology of anti-angiogenic therapyinduced thrombotic microangiopathy. Seminars in nephrology. 2010; 30(6): 582–590.
7. Eremina V., Sood M., Haigh J. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J. Clin Invest. 2003; 111(5): 707–716.
8. Eskens F. A., Verweij J. The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor (VEGF) and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) targeting angiogenesis inhibitors a review. Eur J Cancer. 2006; 42(18): 3127–3139.
9. Garovic V. D., Wagner S. J., Petrovic L. M. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(4): 1136–1143.
10. Gu J. W., Manning R. D. Jr., Young E. et al. Vascular endothelial growth factor receptor inhibitor enhances dietary salt induced hypertension in Sprague-Dawley rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297(1): R142–R148.
11. Hamnvik O. P., Choueiri T. K., Turchin A. et al. Clinical risk factors for the development of hypertension in patients treated with inhibitors of the VEGF signaling pathway. Cancer. 2015 Jan 15; 121(2): 311–319.
12. Hayman S. R., Leung N., Grande J. P., Garovic V. D. VEGF inhibition, hypertension, and renal toxicity. Curr Oncol Rep. 2012 Aug; 14(4): 285–294.
13. Hye Khan M. A., Kolb L., Skibba M. et al. A novel dual PPAR-γ agonist/sEH inhibitor treats diabetic complications in a rat model of type 2 diabetes. Diabetologia. 2018 Oct; 61(10): 2235–2246.
14. Jászai J., Schmidt M. H. H. Trends and Challenges in Tumor Anti-Angiogenic Therapies. Cells. 2019; 8(9): 1102.
15. Kitamoto Y., Tokunaga H., Miyamoto K., Tomita K. VEGF is an essential molecule for glomerular structuring. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(Suppl 9): 25–27.
16. Lankhorst S., Baelde H. J., Clahsen-van Groningen M. C. et al. Effect of high salt diet on blood pressure and renal damage during vascular endothelial growth factor inhibition with sunitinib. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31(6): 914–921.
17. Liu F., Zhang S., Xu R. et al. Melatonin Attenuates Endothelial-to-Mesenchymal Transition of Glomerular Endothelial Cells via Regulating miR-497/ROCK in Diabetic Nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2018; 43(5): 1425–1436.
18. Ma Z., Zhu L., Liu Y. et al. Lovastatin Alleviates Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Glomeruli via Suppression of Oxidative Stress and TGF-β1 Signaling. Front Pharmacol. 2017 Jul 18; 8: 473.
19. Machnik A., Dahlmann A., Kopp C. et al. Mononuclear phagocyte system depletion blocks interstitial tonicity-responsive enhancer binding protein/vascular endothelial growth factor C expression and induces saltsensitive hypertension in rats. Hypertension. 2010; 55(3): 755–761.
20. Mantia C. M., McDermott D. F. Vascular endothelial growth factor and programmed death-1 pathway inhibitors in renal cell carcinoma. Cancer. 2019; 125(23): 4148–4157.
21. Nagasawa T., Hye Khan M. A., Imig J. D. Captopril attenuates hypertension and renal injury induced by the vascular endothelial growth factor inhibitor sorafenib. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012 May; 39(5): 454–461.
22. Ollero M., Sahali D. Inhibition of the VEGF signaling pathway and glomerular disorders. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep; 30(9): 1449–1455.
23. Piera-Velazquez S., Li Z., Jimenez S. A. Role of endothelialmesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of fibrotic disorders. Am J Pathol. 2011; 179: 1074–1080.
24. Shankland S. J. The podocyte's response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int. 2006 Jun;69(12): 2131–2147.
25. Sugimoto H., Hamano Y., Charytan D., Cosgrove D., Kieran M., Sudhakar A., Kalluri R. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. J Biol Chem. 2003;278(15): 12605–12608.
26. Van den Meiracker A. H., Danser A. H. Mechanisms of Hypertension and Renal Injury During Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Inhibition. Hypertension. 2016; 68(1): 17–23.
27. Wu S., Chen J. J., Kudelka A. et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008 Feb; 9(2): 117–123.
28. Zhao L., Zhao J., Wang X. et al. Serum response factor induces endothelial-mesenchymal transition in glomerular endothelial cells to aggravate proteinuria in diabetic nephropathy. Physiol Genomics. 2016 Oct 1; 48(10): 711–718.
