СУМІСНА ДІЯ НОВИХ ПІРАЗОЛВМІСНИХ БІСФОСФОНАТІВ І ВІТАМІНУ D3 ЗА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗУ
DOI 10.17721/1728_2748.2020.82.29-35
Ключові слова:
піразолвмісні бісфосфонати, аліментарний остеопороз, мінеральний обмін, вітамін D3 , 25OHDАнотація
Нині бісфосфонати є одними з найдієвіших засобів лікування захворювань опорнорухового апарату, а розробка нових досконаліших їхніх аналогів має широкі перспективи практичного застосування. Комбінуючи методи біоінформатичного аналізу та віртуального скринінгу серед широкого спектра можливих варіантів було відібрано та синтезовано ряд аналогів бісфосфонатів, радикалом яких обрано похідні піразолу. Дослідження присвячено вивченню ефективності поєднаної дії синтезованих нітрогенвмісних бісфосфонатів (піразолвмісних аналогів) та вітаміну D3 у корегуванні порушень мінерального обміну за остеопорозу. Роботу проводили на моделі аліментарного остеопорозу у щурів, розвиток якого характеризується гіпокальціємією, гіпофосфатемією, зниженням концентрації 25OHD у сироватці крові та вираженою демінералізацією кісткової тканини. Синтезовані піразолвмісні бісфосфонати з різною ефективністю гальмували процес демінералізації (резорбції) кісткової тканини та покращували мінеральний обмін у щурів з аліментарною формою остеопорозу. За дії обраних сполук зростала концентрація кальцію, неорганічного фосфату та знижувалась активність лужної фосфатази та її ізоензимів у сироватці крові. Підвищувалася зольність, вміст кальцію і фосфору у золі великогомілкової кістки, так само як і її остеометричні характеристики (довжина та товщина проксимального епіметафізу). Особливо ефективним у корекції порушень мінерального обміну за остеопорозу виявилося поєднання експериментальних піразолвмісних бісфосфонатів із вітаміном D3, який нормалізує концентрацію 25OHD у сироватці крові та забезпечує синтез біологічно активних, гідроксильованих похідних форм холекальциферолу. За результатами роботи, найперспективнішим для подальших досліджень є вивчення сумісної дії вітаміну D3 з бісфосфонатом ІSP-30, як сполукою з найвищою біологічною ефективністю щодо регулювання процесу ремоделювання кісткової тканини, пригнічення резорбції та посилення остеогенезу.
Посилання
1. Langdahl B.L., Andersen J.D. Treatment of Osteoporosis: Unmet Needs and Emerging Solutions. J. Bone Metab. 2018 Aug; 25(3): 133-140. doi: 10.11005/jbm.2018.25.3.133.
2. Møller A.M.J., Delaissé J.M., Olesen J.B. et al. Aging and menopause reprogram osteoclast precursors for aggressive bone resorption. Bone Res. 2020 Jul 1; 8: 27. doi: 10.1038/s41413-020-0102-7.
3. Katsimbri P. The biology of normal bone remodelling. Eur J Cancer Care (Engl). 2017; 26(6): 10.1111/ecc.12740. doi:10.1111/ecc.12740.
4. Riggs MM, Cremers S. Pharmacometrics and systems pharmacology for metabolic bone diseases. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019; 85(6): 1136-1146. doi: 10.1111/bcp.13881
5. Kehoe T., Blind E., Janssen H. Regulatory aspects of the development of drugs for metabolic bone diseases – FDA and EMA perspective. Br. J. Clin Pharmacol. 2019; 85(6): 1208-1212. doi: 10.1111/bcp.13791
6. Anderson P.H. Vitamin D Activity and Metabolism in Bone. Curr Osteoporos Rep. 2017 Oct;15(5):443-449. doi: 10.1007/s11914-017-0394-8.
7. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A. et al. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan; 96(1): 365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
8. Rochel N., Molnár F. Structural aspects of Vitamin D endocrinology. Mol Cell Endocrinol. 2017 Sep 15; 453: 22-35. doi: 10.1016/j.mce.2017.02.046.
9. Dyce B.J., Bessman S.P. A rapid nonenzymatic assay for 2,3-DPG in multiple specimens of blood. Arch Environ Health. 1973 Aug; 27(2): 112-5. doi: 10.1080/00039896.1973.10666331.
10. Riasnyi V.M., Apukhovska L.I., Veliky M.M. et al. Immunomodulatory effects of vitamin D3 and bisphosphonates in nutritional osteoporosis in rats. Ukr Biokhim Zh. 2012 Mar-Apr; 84(2): 73-80.
11. Plekhanov B. Shchelochnaya fosfataza: sovremennoye sostoyaniye voprosa. Laboratornoye delo. 1989. Vyp. 11. S. 4-7.
12. http://accelrys.com/products/databases/bioactivity/mddr.htm.
13. Ivonin, S.P., Kurpil', B.B., Rusanov, E.B. et al. N-Alkylhydrazones of aliphatic ketones in the synthesis of 1,3,4-trisubstituted non-symmetric pyrazoles. Tetrahedron Lett., 55 (14): 2187-2189. doi: 10.1016/j.tetlet.2014.02.058.
14. Carafoli E., Krebs J. Why Calcium? How Calcium Became the Best Communicator. J Biol Chem. 2016; 291(40): 20849-20857. doi: 10.1074/jbc.R116.735894.
15. Ray K. Calcium-Sensing Receptor: Trafficking, Endocytosis, Recycling, and Importance of Interacting Proteins. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 132: 127-150. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.02.006.
16. Tang S., Deng X., Jiang J. et al. Design of Calcium-Binding Proteins to Sense Calcium. Molecules. 2020 May 4; 25(9): 2148. doi: 10.3390/molecules25092148.
17. Zhang Y., Fang F., Tang J. et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019 Aug 12; 366: l4673. doi: 10.1136/bmj.l4673.
18. Hou Y.C., Wu C.C., Liao M.T. et al. Role of nutritional vitamin D in osteoporosis treatment. Clin Chim Acta. 2018; 484: 179-191. doi: 10.1016/j.cca.2018.05.035.
19. Bhattarai H.K., Shrestha S., Rokka K. et al. Vitamin D, Calcium, Parathyroid Hormone, and Sex Steroids in Bone Health and Effects of Aging. J Osteoporos. 2020; 2020: 9324505. Published 2020 Jun 17. doi: 10.1155/2020/9324505.
