ВПЛИВ СПОЛУКИ DM509 НА ФІБРОЗ НИРОК В УМОВАХ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ МОДЕЛІ
DOI: doi.org/10.17721/1728_2748.2020.80.10-15
Ключові слова:
розчинний інгібітор епоксідгідролази, агоніст фарнезоїдних х-рецепторів, фіброз нирокАнотація
Фіброз нирок є ключовою подією в розвитку хронічного захворювання нирок, що призводить до термінальної стадії ниркової недостатності. На жаль, зараз мало лікарських засобів, здатних запобігати фіброзу в нирках, що супроводжується прогресією хронічного захворювання нирок у термінальній стадії ниркової недостатності. Отримані результати з використанням моделі односторонньої обструкції сечоводу в мишей показують ефективність застосування нового агенту подвійної дії DM509 для запобігання нирковому фіброзу. DM509 є одночасно агоністом фарнезоїдного X-рецептора та розчинного інгібітора епоксидгідролази. У цьому дослідженні було взято 8-12-тижневих самців C57BL/6J, яких піддали хірургічному втручанню, що призводило до розвитку односторонньої обструкції сечоводу, та контрольну групу. Миші протягом 10 днів отримували DM509 (10 мг/кг/доба) або розчин, що не містить DM509, разом із питною водою за день до операції. Зразки тканин нирок і крові були зібрані в кінці експерименту. У групі з односторонньою обструкцією сечоводу була виявлена дисфункція нирок, що супроводжувалася підвищеним вмістом азоту сечовини в крові порівняно з контрольною групою (63 ± 7 vs. 34 ± 6 мг/д). Показано зниження вмісту азоту сечовини в крові на 36 % у мишей з односторонньою обструкцією сечоводу, які отримували DM509, порівняно з мишами з даною патологією без лікування, що, у свою чергу, доводило ефективність DM509 для запобігання нирковій дисфункції. У мишей з односторонньою обструкцією сечоводу, що не отримали DM509, було виявлено розвиток фіброзу нирок з підвищеним вмістом гидроксипролину в нирках і підвищений вміст колагену в гістологічних зрізах нирок. У групі, що отримала DM509, вміст гидроксипролину в нирках і колагену були на 34-66 % нижче, що вказує на ефективність цього агенту в лікуванні ниркового фіброзу. Таким чином, ми показали, що новий DM509 ефективний для запобігання дисфункції нирок і нирковому фіброзу з використанням мишиної моделі з односторонньою обструкцією сечоводу.
Посилання
1. Berl T, Schrier R. W. Disorders of water metabolism. 6th ed. Schrier RW, editor. Renal and electrolyte disorders. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. P. 1–63.
2. Chiang C. W, Lee H. T, Tarng D. C, Kuo K. L, Cheng L. C, Lee T. S. Genetic deletion of soluble epoxide hydrolase attenuates inflammation and fibrosis in experimental obstructive nephropathy. Mediators Inflamm. 2015;693260.
3. Collins A. J, Foley R. N, Gilbertson D. T. et al. The state of chronic kidney disease, ESRD, and morbidity and mortality in the first year of dialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;4(Suppl1):S5–S11.
4. De Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P. et al. Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2013;369(26):2492–2503.
5. Elmarakby A. A, Faulkner J, Pye C, Rouch K, Alhashim A, Maddipati K. R., Baban B. Role of haem oxygenase in the renoprotective effects of soluble epoxide hydrolase inhibition in diabetic spontaneously hypertensive rats. Clin Sci (Lond). 2013;125(7):349-59.
6. Fried L. F, Emanuele N, Zhang J. H. et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med. 2013;369(20):1892–1903.
7. Gai Z., Chu L., Xu Z., Song X., Sun D., Kullak-Ublick G. A. Farnesoid X receptor activation protects the kidney from ischemia-reperfusion damage. Sci Rep. 2017;29;7(1):9815.
8. Hewitson T. D., Smith E. R., Samuel C. S. Qualitative and quantitative analysis of fibrosis in the kidney. Nephrology (Carlton). 2014;19(11):721-6.
9. Hye Khan M. A, Schmidt J., Stavniichuk A., Imig J. D., Merk D. A dual farnesoid X receptor/soluble epoxide hydrolase modulator treats nonalcoholic steatohepatitis in mice. Biochem Pharmacol. 2019;166:212-221.
10. Imig J. D. Prospective for cytochrome P450 epoxygenase cardiovascular and renal therapeutics. Pharmacol Ther. 2018;192:1-19.
11. Imig J. D. Targeting epoxides for organ damage in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;56(4):329-35.
12. Imig J. D. Epoxides and soluble epoxide hydrolase in cardiovascular physiology. Physiol Rev. 2012;92(1):101-30.
13. Kim J., Imig J. D., Yang J. et al. Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents renal interstitial fibrosis and inflammation. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2014;307(8):F971-80.
14. Kim J., Yoon S. P., Toews M. L. et al. Pharmacological inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents renal interstitial fibrogenesis in obstructive nephropathy. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015;308(2):F131-9.
15. Li S., Ghoshal S., Sojoodi M., Arora G., Masia R., Erstad D. J., Ferriera D. S., Li Y., Wang G., Lanuti M., Caravan P., Or Y. S., Jiang L. J., Tanabe K. K., Fuchs B. C. The farnesoid X receptor agonist EDP-305 reduces interstitial renal fibrosis in a mouse model of unilateral ureteral obstruction. FASEB J. 2019;33(6):7103-7112.
16. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics. Kidney Int. 2006;69(2):213–217.
17. Mann J. F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;21(3):527–535.
18. Sharma A., Hye Khan M. A, Levick S. P., Lee K. S, Hammock B. D., Imig J. D. Novel Omega-3 Fatty Acid Epoxygenase Metabolite Reduces Kidney Fibrosis. Int J. Mol. Sci. 2016;17(5). pii: E751.
19. Suh J. M., Yu C. T., Tang K. et al. (2006). The expression profiles of nuclear receptors in the developing and adult kidney. Mol Endocrinol. 2006;20(12):3412–3420.
20. Verbeke L., Mannaerts I., Schierwagen R. et al. FXR agonist obeticholic acid reduces hepatic inflammation and fibrosis in a rat model of toxic cirrhosis. Sci Rep. 2016;6:33453.
21. Wang X. X., Jiang T., Shen Y., Caldas Y., Miyazaki-Anzai S., Santamaria H. et al. Diabetic nephropathy is accelerated by farnesoid X receptor deficiency and inhibited by farnesoid X receptor activation in a type 1 diabetes model. Diabetes. 2010;59(11):2916-27.
22. Watanabe M., Houten S. M., Wang L. et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest. 2004;113(10):1408–1418.
23. Zhong J., Yang H. C., Fogo A. B. A perspective on chronic kidney disease progression. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2017;312(3):F375–F384.
