ВПЛИВ МОДУЛЮВАННЯ СИНТЕЗУ СІРКОВОДНЮ ТА ГЛУТАТІОНУ НА ОКИСНО-НІТРОЗАТИВНИЙ МЕТАБОЛІЗМ МІОКАРДА В УМОВАХ ІШЕМІЇ-РЕПЕРФУЗІЇ
DOI 10.17721/1728_2748.2021.84.43–47
Ключові слова:
серце, активні форми кисню, ішемія-реперфузія, глутатіон, сірководеньАнотація
Підтримання окисно-відновного балансу є необхідною умовою для забезпечення нормального метаболізму клітин серця. Ішемічно-реперфузійні порушення функції серця супроводжуються вибухоподібним утворенням АФК, пошкодженням мембран клітини, порушенням функцій білків, розвитком м'язової контрактури тощо. Відомо про кардіопротекторний вплив сірководню (H2S), який синтезується з L-цистеїну. Крім того, L-цистеїн є однією з трьох амінокислот, що утворюють антиоксидант глутатіон (GSH). Зважаючи на це, метою нашої роботи було дослідити вплив модуляції синтезу GSH та H2S на окисно-нітрозативний метаболізм тканин серця в умовах ішемії-реперфузії. Пропаргілгліцин (PAG) та бутіонінсульфоксимін (BSO) (інгібітори синтезу H2S та глутатіону відповідно), а також L-цистеїн вводили щурам внутрішньочеревинно. Використовуючи метод перфузії коронарних судин серця за Лангендорфом, моделювали ішемію-реперфузію. У тканинах сердець до та після ішемії, визначали швидкість генерації АФК, вміст продуктів ПОЛ, активність NO-синтаз. Дослідження показали, що ефектом комбінації PAG+L-цистеїн є попередження утворення АФК, збільшення пулів низькомолекулярних нітрозотіолів, збереження активності конститутивної NO та пригнічення активності індуцибельної NO-синтази як у доішемічний період, так і в період реперфузії. Позитивний ефект на кардіодинаміку виражався в повному відновленні функції серця в реперфузійний період. Премедикація BSO у групі PAG+L-цистеїн значно знижувала ефективність комбінації та погіршувала відновлення функції серця під час реперфузії. Генерація О – та ОН. збільшувалась, активність іNO-синтази зростала в 3.5 рази порівняно з групою з введенням комбінації PAG+L-цистеїн. Введення комбінації PAG+L-цистеїн в умовах моделювання ішемії-реперфузії пригнічує утворення АФК і зберігає активність сNOS, забезпечуючи таким чином стабільну продукцію NO. Попереднє введення інгібітора синтезу глутатіону BSO повністю відміняло антиоксидантний ефект введення PAG+L-цистеїну за рахунок зниження біодоступності глутатіону.
Посилання
Avkiran M, Marber MS. Na(+)/H(+) exchange inhibitors for cardioprotective therapy: progress, problems and prospects. J Am Coll Cardiol. 2002;39(5):747–53. PMID: 11869836.
Chen C-A, Wang T-Y, Varadharaj S, Reyes LA, Hemann C, Hassan Talukder MA, et al. S-glutathionylation uncouples eNOS and regulates its cellular and vascular function. Nature. 2010;468(7327):1115–8. doi: 10.1038/nature09599
Chung HY, Baek BS, Song SH, Kim MS, Huh JI, Shim KH, et al. Xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase and oxidative stress. Age.1997;20(3):127–40.
Conte D, Narindrasorasak S, Sarkar B. In vivo and in vitro ironreplaced zinc finger generates free radicals and causes DNA damage. J Biol Chem. 1996;271(9):5125–30. PMID: 8617792
Dorofeyeva N. Modulation of hydrogen sulfide synthesis improve heart function and endothelium-dependent vasorelaxation in diabetes / Dorofeyeva N, Korkach Iu, Kutsyk O, Sagach V. // Can J Physiol Pharmacol. – 2020. doi: 10.1139/cjpp-2020-0302. Online ahead of print.
Dröge W. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function. Physiological Reviews. 2002;82(1):47–95. PMID: 11773609.
Frank A, Bonney M, Bonney S, Weitzel L, Koeppen M, Eckle T. Myocardial ischemia reperfusion injury – from basic science to clinical bedside. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2012;16(3):123–32. PMID: 22368166
Gavrilov VB, Gavrilova AR, Khmara NF. Measurement of diene conjugates in blood plasma using the UV absorption of heptane and isopropanol extracts. Lab Delo. 1988;(2):60–4.
Granger DN. Role of xanthine oxidase and granulocytes in ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol. 1988;255(6 Pt 2):H1269-1275.
Huwiler M, Kohler H. Pseudo-catalytic degradation of hydrogen peroxide in the lactoperoxidase/H2O2/iodide system. Eur J Biochem. 1984;141(1):69–74.
Kennedy L, Sandhu JK, Harper ME, Cuperlovic-Culf M. Role of Glutathione in Cancer: From Mechanisms to Therapies. Biomolecules. 2020;10(10):1429. PMCID: PMC7600400.
Landmesser U, Dikalov S, Price SR, McCann L, Fukai T, Holland SM, et al. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension. J Clin Invest. 15, Apr
;111(8):1201–9. PMID: 12697739
Luongo TS, Lambert JP, Gross P, Nwokedi M, Lombardi AA, Shanmughapriya S, et al. The mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger is essential for Ca2+ homeostasis and viability. NATURE. 2017;545(7652):93–7.
Padgett C. M. Cеllular responses to nitric oxide. Role of protein Sthiolation/de thiolation / C. M. Padgett, A. R. Whorton // Arch. Biochem. Biophys. 1998;358(2):232–242.
Sagach VF, Shimanskaya TV, Goshovska YV, Dobrovolska RA. Effects of Stimulation and Blockade of Endogenous Hydrogen Sulfide Synthesis in Myocardial Ischemia-Reperfusion. IJPP. 2014;5(3). PMID: 24175471
Salter M, Knowles RG, Moncada S. Widespread tissue distribution, species distribution and changes in activity of Ca(2+)-dependent and Ca(2+)-independent nitric oxide synthases. FEBS Lett.1991;291(1):145–9.
Shen Y, Shen Z, Luo S, Guo W, Zhu YZ. The Cardioprotective Effects of Hydrogen Sulfide in Heart Diseases: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Potential. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:925167. PMID: 26078822
Shimanskaia TV, Dobrovol'skiĭ FV, vavilova GL, Strutinskaia NA, Rudyk EV, Sagach VF. [No-dependent modulation of the sensitivity of the mitochondrial permeability transition pore opening under ischemiareperfusion of the isolated heart]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2009;95(1):28–37.
Svenson A. A rapid and sensitive spectrophotometric method for determination of hydrogen sulfide with 2,2′-dipyridyl disulfide. Analytical Biochemistry. 1980;107(1):51–5.
