ХЕЛАТУВАННЯ ДВОВАЛЕНТНИХ КАТІОНІВ ТА АНТИРАКОВА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 8-ГІДРОКСИСТИРИЛХІНОЛІНІВ IN VITRO
DOI: 10.17721/1728.2748.2023.94.15-22
Ключові слова:
8-гідроксистирилхіноліни, цинк, магній, кальцій, цитотоксичність, ракові клітиниАнотація
Вступ. У зв'язку зі швидким набуттям резистентності до традиційних хіміопрепаратів та їхньою токсичністю пошук нових методів лікування та діагностики раку залишається актуальним. Похідні 8-гідроксихінолінів мають ши- рокий спектр біологічної активності та необхідні властивості для флуоресцентної діагностики раку. Mетою дослідження було визначити хелатування катіонів кальцію, магнію та цинку похідними 8-гідроксистирилхіноліну (8HQ), 2-[2-(4-хлорофеніл)етеніл]хінолін-8-олом (STQ-Cl) та 2-[2-(4-нітрофеніл)етеніл]хінолін-8-олом (STQ-NO2) у фізіологічному розчині; дослідити стабільність утворених комплексів і токсичність сполук щодо ліній клітин раку передміхурової та молочної залоз in vitro. Об'єкт дослідження – похідні 8-гідроксистирилхінолінів, 2-[2-(4-хлорофеніл)етеніл]хінолін-8-ол та 2-[2-(4-нітрофеніл)етеніл]хінолін-8-ол.
Методи. Використано похідні 8HQ STQ-Cl та STQ-NO2. Готували розчини катіонів Ca2+, Mg2+, Zn2+ методом двократних розведень у діапазоні концентрацій 0,5–0,0078125 мМ на основі 0,9 % NaCl. Використано як окремі розчини кожного катіона, так і суміш у еквівалентному молярному співвідношенні. Концентрації похідних 8HQ – 0,05 мМ. Реєстрували оптичне поглинання у діапазоні довжин хвиль 200–700 нм. Цитотоксичність досліджували на лініях клітин раку молочної (MDA-MB-231) та передміхурової залоз (DU-145). До інкубаційного розчину додавали похідні STQ-Cl та STQ-NO2 у ДМСО методом чотирикратних розведень (0,125–0,00003 мМ). Для люмінесцентних досліджень клітини MDA-MB-231 та DU-145 вирощували на покривних скельцях. Кінцева концентрація похідних 8HQ – 5 мМ. Клітини витримували протягом 5, 10, 20 та 30 хв. Реєстрували люмінесценцію за однакових умов для всіх зразків, час експозиції 10 мс.
Результати. Mg2+ та Ca2+ (0,03125 мМ) сприяє зниженню інтенсивності максимумів оптичного поглинання STQCl у 1,6 та 1,3 раза, відповідно. Ефект найбільш виражений за концентрації Zn2+ 0,015625 мМ. Слабкі відмінності оптич- ного поглинання розчинів спостерігаються під час інкубування STQ-NO2 з різними концентраціями катіонів кальцію та магнію. Інтенсивність поглинання водного розчину STQ-NO2 збільшувалася за концентрації Zn2+ 0,015625 та 0,03125 мМ. Максимальна цитотоксичність щодо клітин MDA-MB-231 для STQ-Cl – близько 80 %, а STQ-NO2 – 60 % за концентрації 0,04 мМ. Клітини DU-145 виявилися більш чутливими до STQ-NO2 (EC50 = 0,011 мМ), але слабко чутливими до STQ-Cl (50 % за 0,125 мМ). Максимальна інтенсивність люмінесценції досягається через 20 хв інкубування клітин обох ліній з STQ-Cl та STQ-NO2 (5 мМ) і не змінюється із часом.
Висновки. Зниження максимумів оптичного поглинання водних розчинів STQ-Cl за наявності катіонів магнію, кальцію, цинку є наслідком агрегаційних процесів. Це явище ймовірно є причиною різної цитотоксичності сполук STQ-Cl та STQ-NO2, а також дії інших механізмів на ракові клітини. Отримані результати є наслідком різної спорідненості похідних 8-гідроксихінолінів до катіонів магнію, кальцію та цинку, розчинності у воді, стабільності, схильності до агрегації утворених комплексів та вільних речовин.
Посилання
Shoji, E., Miyatake, K., Hlil, A., Hay, A., Maindron, T., Jousseaume, V., Dodelet, J., Tao, Y., & D’Iorio, M. (2003). Immiscible polymers in double spin-coated electroluminescent devices containing phenyl-substituted Tris (8-Hydroxyquinoline) aluminum derivatives soluble in a host polymer. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 41, 3006–3016. https://doi.org/10.1002/pola.10883.
Gupta, R., Luxami, V., & Paul, K. (2021). Insights of 8-hydroxyquinolines: A novel target in medicinal chemistry. Bioorganic chemistry, 108, 104633. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2021.104633
Zheng, H., Weiner, L. M., Bar-Am, O., Epsztejn, S., Cabantchik, Z. I., Warshawsky, A., Youdim, M. B., & Fridkin, M. (2005). Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorganic & medicinal chemistry, 13(3), 773–783. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2004.10.037
Jacobsen, J. A., Fullagar, J. L., Miller, M. T., & Cohen, S. M. (2011). Identifying chelators for metalloprotein inhibitors using a fragment-based approach. Journal of medicinal chemistry, 54(2), 591–602. https://doi.org/10.1021/jm101266s
Liu, Y., Wang, Y., Song, S., & Zhang, H. (2021). Cancer therapeutic strategies based on metal ions. Chemical science, 12(37), 12234–12247. https://doi.org/10.1039/d1sc03516a
Gumienna-Kontecka, E., Nurchi, V.M., Szebesczyk, A., Bilska, P., Krzywoszynska, K., & Kozlowski, H. (2013). Chelating agents as tools for the treatment of metal overload. Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie, 639, 1321–1331. https://doi.org/10.1002/zaac.201300064
Hu, H., Xu, Q., Mo, Z., Hu, X., He, Q., Zhang, Z., & Xu, Z. (2022). New anti-cancer explorations based on metal ions. Journal of nanobiotechnology, 20(1), 457. https://doi.org/10.1186/s12951-022-01661-w
Heiskanen, J.P., Omar, W.A.E., Ylikunnari, M.K., Haavisto, K.M., Juan, M.J., & Hormi O.E.O. (2007). Synthesis of 4-Alkoxy-8-hydroxyquinolines. The Journal of Organic Chemistry, 72(3), 920–922. https://doi.org/10.1021/jo062175i
Rohini, Paul, K., & Luxami, V. (2020). 8-Hydroxyquinoline Fluorophore for Sensing of Metal Ions and Anions. Chemical record (New York, N.Y.), 20(12), 1430–1473. https://doi.org/10.1002/tcr.202000082
Pulukuri, S. M., Gondi, C. S., Lakka, S. S., Jutla, A., Estes, N., Gujrati, M., & Rao, J. S. (2020). Retraction: RNA interference-directed knockdown of urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor inhibits prostate cancer cell invasion, survival, and tumorigenicity in vivo. The Journal of biological chemistry, 295(37), 13136. https://doi.org/10.1074/jbc.RX120.015588
Zhao, J., Wu, Q., Hu, X., Dong, X., Wang, L., Liu, Q., Long, Z., & Li, L. (2016). Comparative study of serum zinc concentrations in benign and malignant prostate disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Scientific reports, 6, 25778. https://doi.org/10.1038/srep25778
Cui, Y., Vogt, S., Olson, N., Glass, A. G., & Rohan, T. E. (2007). Levels of zinc, selenium, calcium, and iron in benign breast tissue and risk of subsequent breast cancer. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology, 16(8), 1682–1685. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-07-0187
Dai, Q., Motley, S. S., Smith, J. A., Jr, Concepcion, R., Barocas, D., Byerly, S., & Fowke, J. H. (2011). Blood magnesium, and the interaction with calcium, on the risk of high-grade prostate cancer. PloS one, 6(4), e18237. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018237
Xue, Y. N., Yu, B. B., Liu, Y. N., Guo, R., Li, J. L., Zhang, L. C., Su, J., Sun, L. K., & Li, Y. (2019). Zinc promotes prostate cancer cell chemosensitivity to paclitaxel by inhibiting epithelial-mesenchymal transition and inducing apoptosis. The Prostate, 79(6), 647–656. https://doi.org/10.1002/pros.23772
Rusch, P., Hirner, A. V., Schmitz, O., Kimmig, R., Hoffmann, O., & Diel, M. (2021). Zinc distribution within breast cancer tissue of different intrinsic subtypes. Archives of gynecology and obstetrics, 303(1), 195–205. https://doi.org/10.1007/s00404-020-05789-8
Chen, C., Yang, X., Fang, H., & Hou, X. (2019). Design, synthesis and preliminary bioactivity evaluations of 8-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors. European journal of medicinal chemistry, 181, 111563. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111563
Conan, P., Léon, A., Gourdel, M., Rollet, C., Chaïr, L., Caroff, N., Le Goux, N., Le Jossic-Corcos, C., Sinane, M., Gentile, L., Maillebouis, L., Loaëc, N., Martin, J., Vilaire, M., Corcos, L., Mignen, O., Croyal, M., Voisset, C., Bihel, F., & Friocourt, G. (2022). Identification of 8-Hydroxyquinoline Derivatives That Decrease Cystathionine Beta Synthase (CBS) Activity. International journal of molecular sciences, 23(12), 6769. https://doi.org/10.3390/ijms23126769
To, P. K., Do, M. H., Cho, J. H., & Jung, C. (2020). Growth Modulatory Role of Zinc in Prostate Cancer and Application to Cancer Therapeutics. International journal of molecular sciences, 21(8), 2991. https://doi.org/10.3390/ijms21082991
Park, S.-Y., Ghosh, P., Park, S.O., Lee, Y.M., Kwak, S.K., and Kwon, O.-H. (2016). Origin of ultraweak fluorescence of 8-hydroxyquinoline in water: photoinduced ultrafast proton transfer. RSC Advanced.,6, 9812-9821. https://doi.org/10.1039/C5RA23802A
